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行业动态

【景昱-神经科学专栏】| DBS电极周围的脑实质变化以胶质增生为主

脑深部电刺激术(Deep Brian Stimulation, DBS)是目前常用于缓解运动障碍性疾病症状、延缓病情进展的有效手段,其主要治疗方式是经由额骨、顶骨钻孔处向目标核团,如丘脑底核(STN)、内侧苍白球(GPi)、Vim核等插入刺激电极,并通过设定特定电流脉冲程序产生治疗效果,插入核团内部的常用电极由4个左右的触点组成。


该方法有侵入性,尽管刺激电极足够细小,损伤也较小,考虑到这种刺激对于患者症状的改善及长期疗效有影响,因此脑实质对电极产生的反应仍然不容忽视,对于刺激电极及颅内导线周边的脑实质相关变化长期以来罕见报道,2015年是曾有科学家对26例DBS术后患者尸检后发现[1],接触电极的脑组织出现了无菌性炎症和异物反应,对于长期接受DBS刺激的患者可见多种胶质细胞增生和电极周围淀粉样蛋白对轴突的破坏。


尽管有尸检的病理结果,但该结果并不令人满意,因为病理学的分析仅仅是定性的,无法对活体脑组织与DBS电极的反应进行定量分析,结果也无法指导医师的工作,因此近期来自荷兰Leiden University的团队[2]于神经前沿(Frontiers in Neurology,IF=3.508)上在线发布了一项研究,采用磁共振技术扫描了30例接受DBS手术的患者,发现电极周围最常见的脑实质改变为胶质增生,并且推测这一表现与手术操作及不同刺激模式有关,为DBS植入术的操作和术后程控提供了一定的参考。


该研究纳入了30例接受DBS手术的患者,其中21例为帕金森病,3例肌张力障碍和6例震颤患者,上述患者在术后2个月至8年的时间中因症状反复等原因接受过多次MRI扫描。


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图1. 胶质增生体积与骨孔、电极头端距离的关系


在26例患者当中发现了围绕电极的高信号改变,体积平均为2.43ml,且该改变主要出现在电极中上段触点的皮质下白质当中,最大范围主要在距骨孔12-35mm位置,而且灰质并没有出现异常变化,而下段触点和电极头端周围则没有出现任何病变(图1)。


同时对其他相关因素的分析发现,患者所患疾病如帕金森病、肌张力障碍、震颤或者靶点如STN、GPi、Vim以及人口学数据、心血管疾病等都没有显著的统计学差异。


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图2. 植入时间、术中使用的测试电极数与术后胶质增生体积的关系


增生的胶质体积则和手术后时间以及术中电极的数量表现出显著的相关性(图2)。这一发现提示胶质增生的出现主要和电极植入早期的创伤相关,且可能和手术时的操作方式有关,因此作者推测,术中使用的微电极套筒以及多个测试电极的插入产生的损伤导致了脑实质的损伤及后来的胶质增生与炎症反应,该研究的发现也与通常的手术方式相符,因为大多数套筒都插入至距目标靶点1-2cm处,因此在电极上部才出现了更多的胶质增生。


然而这个推测并不能很好地解释胶质增生的成因,因为胶质增生的出现在不同患者身上出现的时间也不同,相差可能达到数月至数年,另外本研究的患者接受MRI的原因不尽相同,并非前瞻性的长期随访研究,因此其结论可能存在偏移,以上结果提示胶质增生的成因仍然十分复杂,还需更多的研究才能够证实,而对于这种增生对于程控和患者症状的意义,本研究也没有进行更深入的探讨,也需要更多的相关研究来发现其中的相关性。



参考文献


1. Kronenbuerger, M., et al., Brain alterations with deep brain stimulation: New insight from a neuropathological case series. 2015. 30(8): p. 1125-1130.

2. Erasmi, R., et al., White Matter Changes Along the Electrode Lead in Patients Treated With Deep Brain Stimulation. 2018. 9(983).

    

行走困难、肢体无力到底是哪些出现了问题

运动迟缓表现为活动刚开始困难吃力、缓慢,如走路迈不开脚等;静止性震颤往往从一侧手开始,波及整个上肢、下肢、面部,多为不对称性。很多患者静止时手指出现“数钞票”或“搓丸子”样颤动,手指随意活动时症状消失;肌强直是指患者肌肉僵直,如果出现在面部,则表现为表情僵硬、眨眼少,俗称“面具脸”,四肢活动时也感觉很沉重或没有力气。


临床上有40%-50%的帕金森病患者首发症状为嗅觉衰退,而且嗅觉问题往往出现在手脚震颤、面具脸等运动症状的三到七年前。

 

如果老年人发现自己有嗅觉减退,并且还有运动迟缓、静止性震颤或肌强直,应尽早到当地医院的帕金森专病门诊就医,争取在疾病早期就明确诊断。

 

此外,便秘、抑郁、睡觉手脚乱动可能与帕金森病有关。


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帕金森早期的典型症状除了嗅觉减退,鼻子不灵、走路迈不开脚、手抖以外,便秘、抑郁、睡眠行为异常与帕金森病相关性也较强。数据显示,便秘者发生帕金森病的危险度是非便秘者的3倍,一些帕金森病患者在出现典型运动症状之前10-20年就发生了便秘,而抑郁则会早于运动症状二十几年出现。

 

此外,高达一半以上的帕金森病患者具有睡眠行为异常表现,比如,睡觉时拳打脚踢,病人还会做噩梦、说梦话等。

 

帕金森病在疾病早期进展很快,到了晚期发展反而变慢了,所以,如果能在早期科学治疗,不仅可以很好地改善症状,还可能达到延缓疾病进展的效果,对提高生活质量尤其重要。

 

调查发现,发病后1-3年内便开始治疗的帕金森病患者,在自理能力、活动能力和生活质量等方面明显优于发病后4-6年才开始治疗的病人。值得一提的是,帕金森病患者几乎难逃“运动并发症”的发生。因此,早期患者的治疗应为长远考虑,尽早使用预防“运动并发症”的药物。

 

大概50-60%的患者早期症状比较隐匿,存在诊断及治疗误区,大家的认识还是停留在震颤等运动症状,关于其他非运动症状容易被忽视,特别是在合并其他疾病时,更容易分散患者及医生的注意力,误诊为其他疾病进行治疗,导致在发病多年后才确诊,病情发展迅速。



景昱-神经科学专栏】| 脑深部电刺激治疗药物成瘾

药物成瘾(drug addiction)是危害社会公共卫生的严重问题,目前对成瘾的干预包括药物和行为治疗,但其复吸率高达50%-70%。既往扣带回切开术、下丘脑切开术可有效的改善成瘾症状,但由于伦理方面的问题饱受争议。脑深部电刺激(deep brain stimulation, DBS)不同于毁损术,这种可逆可调节的手术方式已用于运动障碍疾病和精神疾病的治疗,并可成为物质成瘾安全有效的治疗方式。来自美国弗吉尼亚大学Tony R. Wang等对DBS治疗药物成瘾进行了综述,论文发表于2018年8月的《Neurosurg Focus》杂志。


成瘾的神经生物学研究

成瘾的发展共经历了三个阶段。


第一个阶段是欣快期(binge/intoxication),药物滥用可导致中脑边缘多巴胺系统递质的增加,引起短暂的神经兴奋性升高,但反复滥用药物后可产生神经适应性改变,奖赏环路活性随之降低而出现耐受,并需要更多的药物来弥补奖赏的缺失。


第二阶段是戒断期(withdrawal/negative),中脑边缘多巴胺能神经活性的降低导致快感缺失和出现精神抑郁,并且释放的神经因子可增加焦虑和易怒等消极情绪,致使成瘾者为避免戒断症状而产生强迫性吸毒行为。


最后一个阶段是渴求期(preoccupation/anticipation),在长期成瘾后,中脑边缘奖赏系统会发生神经可塑性变化,导致前额皮质的功能降低产生冲动控制障碍,这也是成瘾者复吸的主要原因。渴求阶段会循环回第一个阶段,然后每周期各阶段的关系会变得更紧密,并使得成瘾不容易戒断。


动物研究方面

既往的动物实验研究表明DBS可有效降低成瘾行为(表1)。在刺激靶点的选择上,最常见的刺激靶点是作为中脑奖赏环路关键结构的伏隔核(nucleus accumbens, NAc)。对其它靶点的研究如外侧下丘脑、内侧前额叶皮质、外侧缰核、丘脑底核和岛叶也可降低成瘾的渴求行为。在成瘾动物模型选择上,可通过自身给药和实验给药这两种方式。相比于实验给药,自身给药和人类药物成瘾的特征相似,可更好的模拟治疗成瘾行为的研究。虽然动物实验发现DBS对药物成瘾的治疗有效,但这些实验模型不能完全模拟人类药物成瘾的环境和DBS治疗的时机而使研究受限。在药物成瘾动物实验中给予DBS刺激可有效降低戒断期间成瘾的渴求行为,并有研究报道单侧刺激右侧NAc或者低频参数刺激同样能够减少成瘾渴求行为。虽然DBS通常以高频刺激治疗运动障碍疾病和精神疾病,但是高频疗效短暂,在停止刺激后症状容易复发,而且不容易改变神经可塑性,所以说对低频相对于高频刺激在治疗成瘾的研究更有意义。


表1:DBS治疗成瘾的动物实验研究

临床研究方面

最初应用DBS治疗成瘾的探索源于帕金森病患者,临床上发现电刺激丘脑底核可以缓解帕金森病多巴胺调节失调综合征。NAc-DBS在临床上也被用于治疗难治性精神疾病,在治疗疾病的同时发现也可有效缓解合并的成瘾症状。此后一系列个案研究报道了NAc-DBS用于药物成瘾的治疗,并可使降低药物的滥用(表2)。尽管DBS治疗成瘾很有前景,但是临床关于DBS治疗药物成瘾的的经验仅限于病例报告,目前研究受限于患者数量少、随访时间不一致、可能存在的偏倚以及缺乏盲法刺激,没有标准化的试验报道。


表2:DBS治疗成瘾的临床研究

未来研究方向

今后需要进一步的基础实验和临床研究评价DBS在治疗药物成瘾中的作用。关于动物研究方面,自身给药模型在戒断阶段给予DBS刺激更符合临床应用实际。临床研究方面需要规范化试验流程标准,并可基于多中心协作以增加患者招募。刺激靶点的选择上,除NAc核团外其它如前额叶皮质和岛叶等值得进一步探索研究。


总结

DBS是有望治疗成瘾的手术方法,但是DBS治疗药物成瘾尚未在临床上广泛应用。为了评价DBS在药物成瘾治疗中的疗效,还需要科学和规范化的基础和临床研究。