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行业动态

【景昱-神经科学专栏】| 睡眠状态下与唤醒状态下STN-DBS电极植入术的效果比较

传统的深部脑电刺激术(Deep Brain Stimulation,DBS)是在唤醒状态下植入电极。对帕金森病患者来说,植入电极前需要停用药物,而有的患者不能耐受停药,也有患者不愿意或不能配合唤醒状态下手术。美国威斯康星大学医学院和公共卫生学院的Sara Saleh等进行单中心、回顾性研究,对患者进行术中睡眠状态下MRI影像导航植入STN-DBS电极,与传统的唤醒状态下STN-DBS电极植入术进行比较,结果发表在2016年1月的《Stereotactic and Functional Neurosurgery》上。

 

该研究收集2010年1月至2015年3月接受双侧STN-DBS电极植入术的44例帕金森病患者资料。其中唤醒状态下植入DBS组患者23例(简称唤醒组),睡眠状态下植入DBS组患者14例(简称睡眠组)。唤醒组患者术前一天晚上8点后停用所有多巴胺能药物。手术日晨,为患者放置头架并进行影像学扫描,结果注册在导航系统后植入电极,作神经功能测试,再根据患者症状和副反应调整电极位置。睡眠组患者在术前继续服用抗帕金森药物,术中气管插管麻醉后头架固定头部,行MRI平扫并将结果注册至导航系统,植入电极后行多次扫描调整植入路径。

 

采用每日左旋多巴等效剂量(Levodopa equivalent daily doses,LEDD)、手术时长、副反应等三项指标对两种术式进行评估。6个月随访发现,唤醒组LEDD减少38.27%,睡眠组减少49.27%,两组之间无统计学差异(P=0.4447)(图1、2)。


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图1. 唤醒DBS组随访6个月所有病人的LEDD变化情况。虚线代表平均减少(P=0.0047);阴影区域代表95%可信区间。


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图2. 睡眠MRI导向DBS组随访6个月所有病人的LEDD变化情况。虚线代表平均减少值(P=0.0031);阴影区域代表95%可信区间。


未植入脉冲发生器的睡眠组患者在手术室的平均总时长,包括手术过程和围手术期麻醉护理等比唤醒组多2小时11分(30%);平均手术时长,包括切皮至缝合比唤醒组长56分钟(20%)。而植入脉冲发生器的睡眠组患者在手术室平均总时长比唤醒组多2小时13分(31%),平均手术时长比唤醒组多2小时6分(44.8%)(表1)。术后随访1年时两组患者出现的常见并发症是构音障碍、吞咽困难和步态异常。


表1. 两组手术操作时间和手术总时间比较。

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最后作者认为,帕金森病患者接受睡眠状态下STN-DBS电极植入术和唤醒状态下STN-DBS电极植入术的效果相似,均能显著减少每日服用左旋多巴的等效剂量,两种手术的副反应发生率无显著差异。


(广东医科大学第一附属医院神经外科莫嘉杰编译,复旦大学附属华山医院花玮博士审校,《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审)


神经调控在意识障碍治疗中的应用现状及进展

神经调控是通过植入或非植入的神经控制器,以人工电信号替代或补充脑的自然电信号,调控神经元或神经网络兴奋性,恢复受损神经功能的技术。神经调控强调神经系统和人工系统的相互作用和结合,并使患者的功能恢复达到最大化。神经调控在神经细胞修复、有效控制并延缓疾病发展有重要的治疗作用。神经调控有非破坏性、可逆、可调节的特点,及在神经系统疾病中的良好治疗效果使得其治疗范围和适应证逐渐扩大。


意识障碍(Disorders Ofconsciousness,DOC)分为持续性植物状态(Persistent Vegetative State,PVS)和微意识状态(Minimally Consciousness State,MCS)2个层次。PVS意识恢复较困难,而MCS具有较好意识恢复潜力。目前,对MCS应给予更积极治疗已成共识,但却无确切有效的治疗手段,使得原本就存在的医学、伦理及法律问题争论更加激烈。近年来,针对DOC,药物、神经康复等领域都进行了研究和尝试,其中神经调控技术最为突出,极有希望最先成为有效的治疗手段。本文围绕神经调控技术在DOC治疗中的现状及进展综述如下。


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神经调控治疗DOC的方法及机制

神经调控治疗DOC分为2种策略,包括:

(1)神经机能增强:通过对神经网络的关键节点进行刺激及补偿,提高脑网络机能及意识水平;


(2)意识旁路输出:通过脑机接口技术(Brain—Computer Interface,BCI),把大脑信息直接转换成能驱动外部设备的命令,代替肢体或语言器官实现人与外界的交流。神经调控治疗研究已近50年历史,从20世纪60年代外科治疗开始进行相关的尝试,调控方式经历了正中神经刺激、迷走神经刺激及巴氯芬泵。21世纪的脑深部电刺激(Deep Brain Stimulation,DBS)及上颈段脊髓电刺激(Spinal Cord Stimulation。SCS)治疗的出现使得患者意识及行为学得到明显改善,证明了外源性电刺激能够改善患者的意识状态,但总体效果一般,并未成为肯定的治疗方式。


DBS治疗DOC的临床研究

第1阶段的早期研究证实了DBS对醒觉系统具有提高作用。1968年McLardy等第1次对1名19岁脑外伤后8个月的植物状态患者实施了左侧板内侧核和中脑网状结构DBS治疗,随后的研究使用板内核和延髓腹丘脑核作为DBS靶点。这些研究都是持续数周的短期刺激。没有明确证据证明刺激靶点在结构上符合觉醒系统。但是这些研究都注意到了刺激能产生行为反应,提高脑电图(EEG)去同步活动。


第2阶段是寻找符合生理基础的靶点和适应证。20世纪80年代一项由法国、日本和美国参与的多中心研究,对病程超过3个月的25名植物状态患者进行队列研究,以丘脑束旁板内核和丘脑中央中核为靶点实施DBS治疗,13例在治疗1~3周后出现显著的交流和意识水平改善。Yamamoto等2002年对8名患病2~3个月的植物状态患者通过行为和电生理检查(脑电图,脑干听觉诱发电位和体感诱发电位)进行了评估,3例出现行为改善(响应命令和发声/言语表达),1例部分行为学改善(恢复经口进食和表达情感)。2010年Yamamoto等报道对21例PVS患者实施DBS手术,苏醒8例(38.1%)。2013年Yamamoto等首次报道对36例PVS和MCS患者进行DBS或SCS手术,其中DBS组意识恢复15例(15/26)。Katayama等也报道了类似改善。何江弘等曾报道DBS治疗PVS和MCS患者,促醒30%~40%,提示神经电刺激能够明显改善患者的意识状态。


第3阶段是探索符合生理学机制的DBS程控方案。2007年Nature报道了Schiff等发表的一篇论文,其通过对1名外伤后6年的MCS患者应用丘脑板内核DBS治疗,证明神经刺激器植入后症状确有改善,表现为早期参数滴定阶段即出现的可理解语言表达和物品正确使用。随后是遵嘱活动、肢体自主运动及经口进食,特别是与外界的功能性交流能力得以恢复。丘脑板内核持续DBS可产生持续的行为影响,即使在DBS刺激关闭期,行为提高仍得以保持。同样,动物研究也有类似结果。这说明治疗的持续作用可能涉及神经重塑现象。在治疗的全过程中间需要不断的实施程控调整。尽管该研究严格遵循了上述原则,并证明了DBS治疗的确切疗效。但个案报道结果尚不足以推断其有效的结论。因此,在DBS这种治疗方式成为DOC临床治疗手段前,进行大样本个体化程控研究是必要的。


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DBS治疗DOC的机制

丘脑DBS旨在通过激活植物状态相应的神经网络来增强醒觉和意识水平,若这个大网络内部或丘脑和该网络间的连接被破坏,DBS就不太可能通过丘脑对该网络产生明显作用。丘脑板内核可能是与高级皮层区特异连接的核团。当前部和中线部核团损伤时,功能保留程度较高;若叠加板内核区损害则常导致严重残疾,甚至植物状态。因此,丘脑中央核群(特别是板内核)在DOC病理机制中可能发挥着核心作用。外伤性病灶常多且散在,从而使更多的神经连接得以保留,所以DBS对外伤患者可能会更有效。


DOC神经调控治疗需要解决的问题

尽管初步研究显示出良好治疗效果,但国内外均处于实验性研究阶段.缺乏大样本系统性研究,在关键科学问题上存在瓶颈,亟待解决。


1,意识状态客观评定方法的标准化;选取治疗人群缺乏客观指标及标准,治疗结果不稳定,缺乏可比性及重复性;基于多模态神经影像及EEG的脑网络研究是目前最为可靠的评定意识状态的客观方法,但其特异性和灵敏度仍然存在问题。


2,准确有效的临床实施方案:(1)神经调控的靶点选择,无论是DBS、SCS、TMS均需选取治疗的干涉部位,但目前尚无经大量样本验证后确切、有效的靶点。BCI目前尚不能对全脑信号进行捕捉及分析。现阶段仅能提取功能区皮层特征脑电信号。(2)准确定位及有效实施,尚无精确植入所需的目标靶点细胞电生理特征及定位手段,治疗效果无法保证。(3)正确的电、磁脉冲参数,目前基本以经验调整为主,缺乏科学性证据.需要建立符合循证医学要求的客观指标检测依据及调整方式。(4)脑电信号提取及模式识别,BCI技术的关键步骤是DOC患者EEG特征提取及准确识别,加之合适的信号处理与转换算法。使神经电信号实时、快速、准确地通过BCI系统,转换成可被计算机识别的命令或操作信号。但是其针对DOC的研究极度缺乏,限制了多种新型治疗技术的使用。


3,设备的集成及小型化:BCI技术的核心是把脑电信号转换成输出控制信号或命令的转换算法。在初步建立基于EEG人机交互意识交流后,需要完成设备的集成及小型化,逐渐发展为可穿戴或便携式设备,以适应患者重返正常生活环境,长期使用的要求。


本文选自“中华神经医学杂志2015年12月第14卷第12期

本文作者:何江弘等


【景昱-神经科学专栏】| 国产脑深部电极刺激术治疗Meige综合征

Meige综合征(Meige syndrome,MS)是1910年由法国神经病学家Henry Meige首先描述的局部肌张力障碍的一种形式,主要引起眼睑痉挛和低位面部、下颌和颈部各种形式的肌张力障碍,是一种原发性面部肌肉肌张力障碍性疾病。中老年发病,男女比例大约为1:3[1],药物和局部注射肉毒素治疗均无明显疗效,苍白球内侧核(globus pallidus internus,GPi)脑深部电极刺激术(deep brain stimulation,DBS),俗称安装脑起搏器,可取得良好效果[2]


目前国际上通用的脑起搏器大多由Medtronic 公司生产,其价格昂贵,在国内的应用受到一定限制,解放军第三零六医院立体定向及脑功能性疾病诊治中心近期应用苏州景昱医疗器械有限公司生产的脑起搏器治疗一例MS患者,取得了良好疗效,报告如下。


资料与方法


1. 入选标准:①明确诊断为Meige综合征。②排除其他继发性因素如药物及外伤等病史。③药物及肉毒杆菌局部注射无效。④认知能力正常,无麻醉及手术禁忌证。⑤日常生活受到严重影响。⑥患者知情同意,能承担手术可能无效及其他不可预测的手术风险。


2. 病例介绍:患者女,44岁,缘于2014年12月始无明显诱因出现双眼不自主瞬目,眼干,眼裂变窄,未给予特殊诊治,后患者症状持续存在,瞬目频繁多在精神紧张、强光照射时加重,于2015年5月就诊于郑州第二人民医院,给予局部注射A型肉毒素后症状好转,约4-5天左右患者上述症状复发,并逐渐出现口、下颌部轻微抽搐,于2016年4月来我院住院治疗,行头颅MRI提示除右侧面听神经束可见与细小血管影接触外,未见明确异常。嘱出院后口服苯海索片、氯硝西泮片观察病情变化,口服药物半年来病情无明显改善,并出现下颌发紧,不自主抽动加重,有时会咬腮,张口及说话困难,偶有颈部抽动,严重影响生活质量,于2016年10月8日以“Meige综合征”收入院。BFMDRS评分为22分。入院后行MRI扫描,包括3D-T1像、薄层T2及T2-Flair轴位与冠状位,经充分术前准备,于2016年10月19日实施双侧苍白球内侧部DBS手术。


3. 手术方法:局麻下安装Leksell(Elekta公司)立体定位系统,进行双源CT螺旋扫描,采用层间距为1mm的轴位图像在在Leksell手术计划系统上重建三维图像,并与术前MRI像融合,进行坐标定位,确定双侧GPi为手术靶点,位于AC-PC线中点前2mm,旁开18mm, 下6mm,经额穿刺,路径避开血管及侧脑室,前见图1。左侧苍白球内侧部为靶点1,右侧苍白球内侧为靶点2,测得靶点1坐标值为X:116.5mm,Y:109.5mm,Z:129.0mm,环角58°,弧角113.5°,测得靶点2坐标值为X:81mm,Y:108mm,Z:130mm,环角60°,弧角72°。患者取仰卧位头固定于手术台,安装固定导向弓,首先标记靶点2,常规碘伏消毒,铺无菌单,以2%利多卡因局麻,以穿刺点为中心弧形切开头皮约5cm至颅骨,皮瓣向额部翻转固定,电钻钻孔。靶点穿刺成功后,采用微电极电生理记录系统(Alpha Omega公司)对GPi靶点进行功能定位,用微推进器推进微电极,自靶点上10 mm开始记录核团神经元特异性放电信号,确定靶点的准确位置,将四触点电极(景昱医疗1210-40)植入脑内,固定电极;同法植入左侧苍白球内侧部(靶点1)脑深部电极。双侧电极植入成功后采用全麻重新消毒、铺单,于右侧腋前线胸大肌外缘斜切口7厘米,沿皮下向胸大肌表面潜行分离约6厘米腔隙,植入连接延长线和脉冲发生器,扩皮器打通头端通过耳后、颈部、胸大肌皮下隧道,延长线通过皮下隧道连接植入电极,局部固定,术中监测提示左侧电极为开环状态,将左右延长导线与刺激器位置互换后提示双侧电极均连接良好,分层缝合皮下、皮肤。辅料包扎固定。术后全麻清醒后行CT复查确认电极头端位于双侧Gpi, 右侧植入略偏深,见图2。患者安返病房。


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图1. 手术计划


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图2. 术后CT复查


4. 术后程控:首先于术后2周(11月2日)实施试验性刺激,脉宽60 μs,频率130Hz,电压从0.25V开始逐步递增,出现不良反应后退回前一级,左侧选第一触点,刺激强度逐渐增加至2.5V,患者无不良反应,右侧因电极位置略深,选第三触点进行刺激,当强度增加至2.5V时,患者主诉左侧肢体发麻,遂减至2.25V,次日患者觉症状明显改善,且无不适感觉,予以关机。于11月5日出院。2016年12月5日上午,患者于门诊开始正式程控刺激,脉宽与频率以及刺激触点均与试验性刺激相同,左侧刺激电压递增至2.5V,右侧刺激电压升至0.75V时患者即出现左侧肢体发麻症状,降至0.5V时无不适感,症状明显改善。下午患者自觉症状复发,遂将左侧刺激电压升至2.75V,右侧升至0.55V,次日患者无明显不适且症状改善,嘱患者回家后维持刺激,之后可根据病情变化随时通过无线远程程控系统—患者程控仪远程调整刺激参数,必要时可对不同电极甚至不同触点实施异频刺激。


5. 评估标准:手术前后及开机前后分别根据肌张力障碍评分量表(Burke—Fahn—Marsden dystonia rating scale,BFMDRS)进行评分,其中包括运动评分量表(the movement scale)和功能障碍评分量表(disability scale),总分120分,得分越多表明症状越严重。症状改善率计算公式为:改善率=(术前评分一术后评分)/术前评分×100%。


结 果


患者术前主要表现为双眼不自主瞬目,眼干,眼裂变窄,畏光,强光下睁眼困难,下颌发紧,不自主抽动加重,有时会咬腮,张口及说话困难,偶有颈部抽动,BFMDRS评分为22分,见图3。术后第1天症状明显改善,除眨眼次数稍多、看电视时偶有眼部不适外,其它症状均消失,BFMDRS评分为2分,见图4。


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图3. 术前表现


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图4. 术后第1天表现


术后第2周开机前症状有所恢复,表现为瞬目次数增多,强光下睁眼略困难,偶有下颌抽动,BFMDRS评分为 12分,见图5。开机后当日未见明显改善,次日症状明显好转,除瞬目次数稍多,双眼有时不能完全睁开外,余无其它不适,BFMDRS评分为2分,见图6。


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图5. 术后2周试验性开机前


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图6. 术后2周试验性开机后


患者关机后出院,症状逐渐恢复至术前水平,双眼及口角抽动明显,不能上视,见图7。1月后来院门诊开机,开机前BFMDRS评分仍为22分。开机后固定参数约10分钟后,症状明显改善,睁眼好转,上视自如,见图8,眨眼次数明显减少,下颌及口角症状完全消失,BFMDRS评分为4分。


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图7. 出院1月正式开机前


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图8. 正式开机后


患者开机后当天下午觉得症状有反复,经微调参数后好转,回家后经电话随访,紧张或强光刺激时仍有睁眼困难的情况,下颌症状基本消失,综合BFMDRS评分为6分,改善率为72.73%。


讨 论


近年来对于原发性全身或部分性肌张力障碍引起的运动症状和功能障碍应用双侧GPi—DBS治疗取得较好效果[3]。许多学者开始尝试用DBS来治疗MS[4]。Lyons等同时回顾了2001—2010年文献报道的17例患者,BFMDRS改善率为66%~80%[5]。MS采用GPi—DBS治疗尚无死亡及永久并发症的报道。尽管目前大多数学者采用GPi作为DBS手术治疗MS的刺激的靶点,但也有少数尝试应用STN—DBS,Lyons等同时报道1例PD合并Ms行双侧STN—DBS治疗,所有症状立即改善,随访超过5年,改善率达100%[5]。于此同时,国内学者也纷纷对MS患者进行了DBS手术,张宇清等在2012年总结宣武医院实施的276例DBS病例中含1例MS[6], 直到2016年宣武医院共实施DBS手术治疗运动障碍性疾病615例,其中MS患者2例[7]。李建宇等报告3例GPi—DBS治疗MS,改善率超过78%[8]。武慧丽等报告3例STN—DBS治疗3例MS,改善率在90%以上[9]


综合上述文献,DBS治疗MS的疗效是肯定的,但所用的刺激器均由Medtronic公司生产,价格昂贵,且在国内呈垄断态式,临床应用受到了很大限制。王林等报告2例MS患者,其中1例双侧GPi植入3387电极(Medtronic,3387DBSTM),术中刺激患者自觉症状改善,然后全麻在右锁骨下植入刺激器(Medtronic,7428),后随访1年改善率达83.7%,取得良好效果;另1例进行了GPi毁损手术,术后近期改善率达78.6%,术后3个月为46.2%,但6个月后恢复至术前水平。虽然如此,作者仍然认为:“尽管DBS对于难治性MS的的治疗明显优于立体定向毁损手术,但因其没备昂贵,对于不能接受DBS手术的MS患者,行苍白球或丘脑毁损手术也是值得推荐的一种方法”[10]。但毁损手术的疗效并不确定,且由于破坏的脑组织结构是不可逆的,安全性受到质疑,所以我们并不提倡,如何降低成本,让国人能够接受安全而有效的治疗,应用我们自主生产的脑起搏器为此类患者解除疾苦,才是我们医务工作者与医疗器械生产者的愿望。


为打破国外医疗产品的垄断态式,我国制定了《医药工业发展规划指南》,在第五章“推进重点领域发展”第四节“医疗器械”中第4条“植入介入产品和医用材料”和第5条“移动医疗产品”中明确指出“脑起搏器”与“高性能电池”均属于重点发展与开发项目。


苏州景昱医疗公司生产的脑起搏器系统应用国产高性能电池,各种测试参数均不亚于国外同类产品,且在一些方面较国外产品有明显的优势:①左右侧异频技术——有些患者在术后程控时需要左右侧不同的电压、频率和脉宽,目前仅有景昱公司的脑起搏器系统能达到这个效果;②远程程控——为减少患者往返医院的时间和经济成本,远程程控可以方便医患之间的沟通。


我们应用景昱医疗1210-40四触点电极植入本例MS患者双侧GPi,通过延长导线,在患者右侧锁骨下植入脉冲发生器,术后第1天即取得了明显效果,该现象与电极植入时的微毁损效应有关,同时也说明植入靶点准确;试验性开机前由于微毁损效应的消退,患者症状有所恢复,开机后明显改善,说明刺激参数设置正确,颅内电极及脉冲发生器工作正常;正式开机前由于微毁损效应完全消失,患者症状基本恢复至术前水平,开机后,右侧刺激时患者反应较前敏感,分析原因可能为手术造成的水肿反应消退后,电极触点接近内囊后肢所致,右侧刺激参数并未能达到试验开机的强度,左侧刺激强度稍增加后,仍然取得了良好效果,电话随访时改善率可达72.73%。由于是首次正式开机,尚未启动异频功能,如果随访中病人症状改善不理想,能单纯降低右侧电极的刺激频率,可望提升刺激电压,进一步增加治疗效果,设想如果本例采用国外同类产品,无法实施异频程控,右侧电极的刺激电压则无法提高,患者症状难以改善。


景昱医疗的脑起搏器系统除价格远低于国外同类产品外,其无线远程程控系统—患者程控仪(穿越宝)可以通过互联网远程调整刺激参数,本例MS属于外地患者,随访时通过互联网远程调控刺激参数,可以免去患者及其家属来回医院及住宿的费用,其经济价值十分可观。


综上所述,GPi—DBS安全、有效,可以作为药物治疗无效的MS的主要治疗手段,国产脑起搏器性能可靠,景昱医疗的DBS系统具有异频程控和远程调控功能,是国外同类产品无法比拟的,且价格可被国人接受,值得推广应用。尤为重要的是,应用国产DBS系统,对发展我国自主的医药工业具有十分重要的经济与社会价值。由于本例随访时间短,其疗效以及异频程控参数设置等尚需进一步观察与研究。


参考文献


[1]  Marsden CD.Blepharospasm-oromandibular dystonia syndrome (Breughel,S syndrome).A variant of adult-onset torsion dystonia?  J Neural Neurosurg Psychiatry,1976,39:1204-1209.


[2]  Reese R,Gruber D,Schoenecker T,et a1.Long-term clinical outcome in meige syndrome treated with internal pallidum deep brain stimulation.Mov Disord,2011,26:691-698.


[3]  Jankovic J Treatmenl of hyperkinetic movement disord—Lan—cel Neuml,2009.8:844-856


[4]  Sako W,Morigaki R.Mizobuchi Y,et al Bilateral pallldal deep brain stimulalion in primary Meige syndrome.  Parkinsonism Relat Disord.2011.17:123.125


[5]  Lyons MK.Birch BD.Hillman RA,et al.  Long-term follow up of deep brain stimulation for Meige syndrome.  Neurosurg Focus.2010.29:E5.


[6]  张宇清 李勇杰 李建宇,等. 脑深部电刺激治疗运动障碍病276例病例分析. 中华神经外科杂志,2009,25(7):604-607. 


[7]  张宇清,李建宇,李继平,等. 运动障碍病脑深部电刺激手术的并发症分析. 临床神经外科杂志,2016,13(1):31-34. 


[8]  李建宇,张宇清,张晓华,等. 脑深部电刺激双侧苍白球治疗Meige综合征3例并文献回顾. 临床神经外科杂志,2015,13(1):54-57. 


[9]  武慧丽,赵永青,陈宝友,等. 丘脑底核脑深部电极刺激术治疗Meige综合征. 中华神经外科杂志,2012,28(10):1045-1048. 


[10] 王林,陈国强,梁晖,等. 脑立体定向手术治疗Meige综合征二例报告并文献复习. 中华神经外科杂志,2012,28(2):193-196.